5.1.1 LESIONES ESPONTÁNEAS

5.1.1 LESIONES ESPONTÁNEAS 

MUTACIÓN ESPONTÁNEA: se produce de forma natural o normal en los individuos.

• MUTACIONES ESPONTÁNEAS

*  Las principales causas de las mutaciones que se producen de forma natural o normal en las poblaciones son tres:

• ERRORES EN LA REPLICACIÓN

Vamos a considerar tres tipos de errores durante la replicación del ADN:

La tautomería: las bases nitrogenadas se encuentran habitualmente en su forma cetónica y con menos frecuencia aparecen en su forma tautomérica enólica o imino. Las formas tautomérica o enólicas de las bases nitrogenadas (A*, T*, G* y C*) muestran relaciones de apareamiento distintas: A*-C, T*-G,  G*-T y C*-A. El cambio de la forma normal cetónica a la forma enólica produce transiciones. Los errores en el apareamiento incorrecto de las bases nitrogenadas pueden ser detectados por la función correctora de pruebas de la ADN polimerasa III.

Las mutaciones de cambio de fase o pauta de lectura: Se trata de inserciones o deleciones de uno o muy pocos nucleótidos. Según un modelo propuesto por Streisinger, estas mutaciones se producen con frecuencia en regiones con secuencias repetidas. En las regiones con secuencias repetidas, por ejemplo, AAAAAAAAAAA..., o por ejemplo, ATATATATATATATAT...., durante la replicación se puede producir el deslizamiento de una de las dos hélices (la hélice molde o la de nueva síntesis) dando lugar a lo que se llama el "apareamiento erróneo deslizado". El deslizamiento de la hélice de nueva síntesis da lugar a una adición, mientras que el deslizamiento de la hélice molde origina una delección. En el gen lacI (gen estructural de la proteína represora) de E. coli se han encontrado puntos calientes (regiones en las que la mutación es muy frecuente) que coinciden con secuencias repetidas: un ejemplo es el punto caliente CTGG CTGG CTGG.

Deleciones y duplicaciones grandes: Las deleciones y duplicaciones de regiones relativamente grandes también se han detectado con bastante frecuencia en regiones con secuencias repetidas. En el gen lac I de E. coli se han detectado deleciones grandes que tienen lugar  entre secuencias repetidas. Se cree que estas mutaciones podrían producirse por un sistema semejante al propuesto por Streisinger ("Apareamiento erróneo deslizado") o bien por sobre cruzamiento desigual. Del sobre cruzamiento desigual hablaremos más adelante en el curso.

 

Tautomería

 

Tautomería

 La tautomería origina transiciones

 Hipótesis de Streisinger

 Puntos calientes gen lacI

 Deleciones gen lacI

• MUTACIONES ESPONTÁNEAS Y ENFERMEDADES HUMANAS

En el siguiente resumen se citan algunos ejemplos de mutaciones espontáneas en la especie humana:

Mutaciones de cambio de sentido, Mutaciones de cambio de fase o pauta de lectura y Mutaciones sin sentido:

Existen muchos ejemplos de este tipo de mutaciones en la especie humana. Muchos de los errores congénitos del metabolismo se producen por mutaciones de cualquiera de los tres tipos anteriores. Algunos ejemplos de mutaciones de cambio de sentido son: la anemia falciforme con la aparición de la hemoglobina de tipo S (HbS), o la hemoglobina de tipo C (HbC). Otros ejemplos de alteraciones de este tipo son la Alcaptonuria (acumulación de ácido homogentísico o alcaptón) y la fenilcetonuria (PKU).

Deleciones entre secuencias repetidas:

Encefalopatía mitocondrial: afecta al sistema nervioso central y a los músculos. Se produce por un funcionamiento defectuoso de las fosforilación oxidativa. Este mal funcionamiento se produce consecuencia de una deleción de 5000 pares de bases del ADN mitocondrial entre secuencias repetidas.

Enfermedad de Fabry: afecta al catabolismo de los glicoesfingolípidos, el enzima α-galactosidasa cuyo gen está en el cromosoma X es defectuosa debido a una deleción entre repeticiones directas de una secuencia corta.

 

Deleción en el ADN mitocondrial

 

Expansiones de trinucleótidos:

En los genomas de las especies eucariontes existen secuencias cortas repetidas en tandem un número variable de veces, que se denominan abreviadamente VNTRs (Variable Number Tandem Repeat). Las VNTRs se pueden clasificar a su vez en Minisatélites y Microsatélites en base a la longitud de la secuencia repetida, en los Minisatélites la longitud de la secuencia que se repite es superior 10 bases, en los Microsatélites es inferior a 10. Los Microsatélites más frecuentes son dinucleótidos repetidos muchas veces, por ejemplo: TCTCTCTCTCTCTCTC.... También hay trinucleótidos repetidos muchas veces, por ejemplo, CGGCGGCGGCGGCGG..... En las mutaciones producidas por expansiones de trinucleótidos el número normal de repeticiones de un determinado trinucleótido en una determinada posición del genoma (locus) se altera, aumentando su número de repeticiones. Un posible mecanismo propuesto para explicar este aumento en el número de repeticiones sería el "apareamiento erróneo deslizado", sin embargo, está hipótesis no explica incrementos demasiado grandes en el número de repeticiones. Algunos ejemplos de enfermedades producidos por expansiones de trinucleótidos en la especie humana son las siguientes:

Síndrome X-frágil: es la causa más común de retraso mental en varones. El trinucleótido que se repite en el cromosoma X en el locus (FRM-1) es CGG. El número normal de repeticiones oscila entre 6 y 50, existe un alelo premutacional con un número de repeticiones que varía entre 50 y 200 y la enfermedad se manifiesta cuando el número de repeticiones oscila entre 100 y 1.300.

Corea de Huntington: enfermedad neurodegenerativa de la edad adulta, se suele manifestar después de la época reproductiva. Este microsatélite se localiza cerca el telómero del brazo corto del cromosoma 4, el trinucleótido repetido es CAG. El número normal de repeticiones oscila entre 11 y 34 y el número de repeticiones en los individuos enfermos varía entre 42 y 100. Se trata de una enfermedad con herencia autosómica dominante.

Distrofia miotónica: afecta al sistema nervioso central y al sistema muscular. El trinucleótido que se repite se localiza en el cromosoma 19 y es CAG, el número normal de repeticiones varía entre 5 y 35, las personas enfermas poseen entre 50 y 200 repeticiones. También tiene herencia autosómica dominante.

Atrofia muscular espino bulbar: microsatélite localizado en el cromosoma X. El trinucleótido repetido es CTG, el número normal de repeticiones oscila entre 11 y 31, mientras que las personas afectadas por esta enfermedad muestran entre 40 y 65 repeticiones.

Síndrome X frágil: expansión de trinucleótidos