5.1.2.1 FIJACIÓN DE LA LESIÓN (MUTACIÓN)

5.1.2.1 FIJACIÓN DE LA LESIÓN (MUTACIÓN) 

Una mutación es el cambio en la secuencia del DNA,  un cambio heredable en el material genético de una célula.

Aunque la replicación del ADN es muy precisa, no es perfecta. Muy rara vez se producen errores, y el ADN nuevo contiene uno o más nucleótidos cambiados. Un error de este tipo, que recibe el nombre de mutación, puede tener lugar en cualquier zona del ADN. Si esto se produce en la secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido particular, éste puede presentar un aminoácido cambiado en la cadena polipeptídica. Esta modificación puede alterar seriamente las propiedades de la proteína resultante. Por ejemplo, los polipéptidos que distinguen la hemoglobina normal de la hemoglobina de las células falciformes difieren sólo en un aminoácido. Cuando se produce una mutación durante la formación de los gametos, ésta se transmitirá a las siguientes generaciones.

La mayoría de las mutaciones genéticas son perjudiciales para el organismo que las porta. Una modificación aleatoria es más fácil que deteriore y que no mejore la función de un sistema complejo como el de una proteína. Por esta razón, en cualquier momento, el número de sujetos que portan un gen mutante determinado se debe a dos fuerzas opuestas: la tendencia a aumentar debido a la propagación de individuos mutantes nuevos en una población, y la tendencia a disminuir debido a que los individuos mutantes no sobreviven o se reproducen menos que sus semejantes..

Por lo general, las mutaciones son recesivas, sus efectos perjudiciales no se expresan a menos que dos de ellos coincidan para dar lugar a una situación homocigótica. Esto es más probable en la procreación consanguínea, en el apareamiento de organismos muy relacionados que pueden haber heredado el mismo gen mutante recesivo de un antecesor común. Por esta razón, las enfermedades hereditarias son más frecuentes entre los niños cuyos padres son primos que en el resto de la población.

• MUTACIÓN SOMÁTICA Y MUTACIÓN EN LA LÍNEA GERMINAL

Mutación somática: afecta a las células somáticas del individuo. Como consecuencia aparecen individuos mosaico que poseen dos líneas celulares diferentes con distinto genotipo. Una vez que una célula sufre una mutación, todas las células que derivan de ella por divisiones mitóticas heredarán la mutación (herencia celular). Un individuo mosaico originado por una mutación somática posee un grupo de células con un genotipo diferente al resto, cuanto antes se haya dado la mutación en el desarrollo del individuo mayor será la proporción de células con distinto genotipo. En el supuesto de que la mutación se hubiera dado después de la primera división del cigoto (en estado de dos células), la mitad de las células del individuo adulto tendrían un genotipo y la otra mitad otro distinto. Las mutaciones que afectan solamente a las células de la línea somática no se transmiten a la siguiente generación.

Mutaciones en la línea germinal: afectan a las células productoras de gametos apareciendo gametos con mutaciones. Estas mutaciones se transmiten a la siguiente generación y tienen una mayor importancia desde el punto de vista evolutivo.

• MUTACIONES GÉNICAS

Sustituciones de bases: cambio o sustitución de una base por otra en el ADN.

Transiciones: cambio de una purina (Pu) por otra purina, o bien cambio de una pirimidina (Pi) por otra pirimida.

Transversiones: cambio de una purina (Pu) por una pirimidina (Pi) o cambio de una pirimidina (Pi) por una purina (Pu).

Inserciones o adiciones y deleciones de nucleótidos: se trata de ganancias de uno o más   nucleótidos (inserciones o adiciones) y de pérdidas de uno o más nucleótidos (deleciones). Tienen como consecuencia cambios en el cuadro o pauta de lectura cuando el número de nucleótidos ganado o perdido no es múltiplos de tres.

Duplicaciones: consiste en la repetición de un segmento de ADN del interior de un gen.

Inversiones: un segmento de ADN del interior de un gen se invierte, para ello es necesario que se produzcan dos giros de 180º , uno para invertir la secuencia y otro para mantener la polaridad del ADN.

Transposiciones: un segmento de un gen cambia de posición para estar en otro lugar distinto del mismo gen o en otro lugar del genoma.

• TIPOS DE MUTACIONES GÉNICAS

En la siguiente tabla se resumen algunos tipos de mutaciones génicas en el ADN y en sus consecuencias en las proteínas.

 

Es importante aclarar el concepto de mutación silenciosa, una mutación silenciosa es cualquier alteración en la secuencia de nucleótidos del ADN que no produce cambio en el fenotipo estudiado. Imaginemos que la característica externa o fenotipo analizado es simplemente la función de un enzima, es evidente que existen mutaciones en la secuencia de nucleótidos del ADN que no producen cambios en la secuencia de aminoácidos, pero también hay mutaciones en el ADN que producen cambios en la secuencia de aminoácidos que no alteran la función del enzima analizado. Ambas tipos de mutaciones son silenciosas, ya que ninguna altera la función del enzima.

• CLASIFICACIÓN DE LAS MUTACIONES

1. Mutaciones puntuales o a nivel del DNA

Son aquellas que ocurren a nivel de un par de nucleótidos en la doble cadena de DNA, puede tener causas espontáneas o ser inducida.

a) Transiciones

Son las mutaciones que ocasionan la sustitución  de una purina por una purina o una pirimidina por una pirimidina. La polimerasa de DNA III  tiene la capacidad de reparar estos errores en la replicación.

Cambios a nivel de un nucleótido (puntuales) en el DNA:

Transición:   A-T -> G-C; G-C-> A-T; C-G -> T-A; T-A -> C-G

 

b) Transversiones

Ocurre cuando una pirimidina es sustituida por una purina y viceversa.

Cambios a nivel de un nucleótido (puntuales) en el DNA:

Transversión: AT->CG,… (8 posibilidades)

c) Mutaciones de cambio de fase:

Ocurre cuando hay una deleccion de una base, lo que ocasiona que el cuadro de lectura del DNA cambie, esto conlleva a proteínas muy modificadas.

Tómese como ejemplo la secuencia AUGGCCUGUAACGGU. Si el ARNm es traducido a partir del codón AUG, los codones siguientes serán GCC, UGU, AAC y GGU, que codifican, respectivamente, a los aminoácidos alanina, cisteína, asparagina y glicina. En cambio, si se omitiera la A (por una deleccion) del codón de iniciación, hay un cambio de fase de los tripletes, sería el siguiente: UGG, CCU, GUA y ACG, los cuales se traducen en los aminoácidos triptófano, prolina, valina y treonina, respectivamente.

Figura: Mutaciones cambio en la estructura del ADN. A pesar de todos los sistemas destinados a prevenir y corregir los posibles errores, de vez en cuando se produce alguno en la réplica, bien por colocarse una Citosina (C) en lugar de una Timina (T), o una Adenina (A) en lugar de una Guanina (G); o bien porque el mecanismo de replicación se salta algunas bases y aparece una "mella" en la copia. O se unen dos bases de Timina, formando un dímero.

 

Inserciones o adiciones y deleciones de nucleótidos:

Se trata de ganancias de uno o más   nucleótidos (inserciones o adiciones) y de pérdidas de uno o más nucleótidos (deleciones). Tienen como consecuencia cambios en el cuadro o pauta de lectura cuando el número de nucleótidos ganado o perdido no es múltiplos de tres.

_{CAMBIO DE FASE   /     MARCO DE LECTURA}

Inserción: + A-T   TGGTCGTAT        TGGTCAGTAT

ACCAGCATA        ACCAGTCATA

Delección:   - G-C   TGGTCGTAT         TGGTCATAT

ACCAGCATA         ACCAGTATA

 

_{Ejemplo la secuencia   TAC     CGG    ACA     TTG     CCA}

                                                      _ARNm

                                      _{AUG    GCC    UGU     AAC     GGU.}

                                               

                                             _{Fenilalanina  Alanina, Cisteína, Asparagina Y Glicina.} 

_{En cambio, si se omitiera la A (por una deleccion) del codón de iniciación, hay un cambio de fase de los tripletes, sería el siguiente:}

                                    _{AUG    GCC    UGU     AAC     GGU}

                                       _{UGG    CCU   GUA      ACG}

                                               _{Triptófano    Prolina  Valina        Treonina}

2. Mutaciones cromosómicas

a) mutaciones en un segmento de cromosoma:

Una parte del cromosoma se puede separar, invertir y después unirse de nuevo al cromosoma en el mismo lugar. A esto se le llama inversión. Si el fragmento separado se une a un cromosoma distinto, o a un fragmento diferente del cromosoma original, el fenómeno se denomina translocación. Algunas veces se pierde un fragmento de un cromosoma que forma parte de una pareja de cromosomas homólogos, y este fragmento es adquirido por el otro. Entonces, se dice que uno presenta una deleción o deficiencia (dependiendo si el fragmento que se pierde es intersticial o terminal, respectivamente) y el otro una duplicación. Por lo general, las deficiencias o deleciones son letales en la condición homocigótica, y con frecuencia las duplicaciones también lo son. Las inversiones y las translocaciones suelen ser más viables, aunque pueden asociarse con mutaciones en los genes cerca de los puntos donde los cromosomas se han roto. Es probable que la mayoría de estos reordenamientos cromosómicos sean la consecuencia de errores en el proceso de sobre cruzamiento.

Las delecciones de regiones cromosomitas especificas en humanos producen síndromes únicos, por ejemplo el de “cri du chat” (grito de gato), cuya causa es una deleccion en el brazo corto (p) del cromosoma 5, el rasgo característico es el llando semejante al maullido de un gato de los niños, presentan microcefalia y cara en forma de luna y retraso mental.

 b. cambios en cromosomas enteros y series de cromosomas

• EUPLOIDIA

El número de cromosomas que constituyen una serie básica se denomina Numero Monoploide (x), los organismos que tienen múltiplos del número Monoploide se denominan euploides.

Por ej. En humanos x= 23.

Los euploides que presentan más de una serie cromosómica se denominan poliploides. De acuerdo con esto, 1x es Monoploide, 2x es diploide,  los tipos poliploides son= 3x (triploide), 4x (tetraploide), 5x (pentaploide), 6x (hexaploide) y así sucesivamente.

Monoploide:

Los machos de abeja  y hormigas, tienen una serie básica x. sin embargo pueden procrear debido a especializaciones en la meiosis.

Monoploides

Juegan un papel importante en la mejora vegetal, la diploidia es un obstáculo cuando se desean inducir nuevas mutaciones en una planta y nuevas combincios de los genes presentes. La razón: para que cambios recesivos se hagan presentes se necesita la Homocigosis, te acuerdas por qué?

En algunas plantas los monoploides se pueden obtener artificialmente y después duplicar su número cromosómico con colchicina, así se tendrán plantas homocigóticas!

Poliploides 

Se deben distinguir entre los Autopoliploides, que se componen de múltiples series de una misma especie y los Alopoliploides que están compuestos por series procedentes de diferentes especies.

Triploides

Generalmente son Autopoliploides, se producen por el cruzamiento entre un 4x (tetraploide) un 2x (diploide). Los gametos 2x y x se unen y dan lugar a un 3x.

Los Triploides son típicamente estériles (el problema es por el emparejamientos de cromosomas durante la meiosis).

Los plátanos comerciales son Triploides, con 11 cromosomas en cada serie. La probabilidad de que un gameto de este 3x contenga exactamente un cromosoma de cada serie es de 1/2048, y hay una posibilidad en 5 millones que se unan dos gametos de este tipo.

Técnicamente no son estériles, solo una fertilidad reducida.

Autotretaploides

Aparecen naturalmente por una duplicación espontánea y accidental del genomio 2x a uno 4x, y también artificialmente atravez de la colchicina. Las plantas  cosechables autotetraploidesofrecen ventajas, desde un punto comercial, ya que como suele con los poliploides las series cromosomitas extras están asociadas a un incremento de tamaño. Pueden ser fértiles o no.

Poliploidia en animales:

El fenómeno de la poliploidia es mas común en plantas que en animales, no obstante hay muchos casos de animales poliploides. Se encuentran ejemplos en planarias, sanguijuelas y camarones de mar.  (Partenogenicos).

Los anfibios y reptiles poliploides son frecuentes, algunos peces también son poliploides, de hecho la familia de los salmónidos (salmón) apareció como un hecho de poliploidia.

• ANEUPLOIDIA

El número de uno o más cromosomas pueden cambiar durante la formación de un nuevo organismo. Dicho organismo se denomina Aneuploidía, que significa no-euploides. Puede ocurrir que se añadan cromosomas, de manera que se tenga un cromosoma extra o que sean eliminados.

Nulisomicos (2n -2)

Se han perdido dos cromosomas homólogos. Es letal en diploides, pero especies como el trigo (hexaploide) puede soportarlo, aunque las plantas son más pequeñas. Aparentemente los 4 cromosomas extras del trigo compensan la perdida de los otros 2.

Monosomicos (2n-1)

 Cuando se pierde un cromosoma. En tales casos el complemento es perjudicial, por dos razones: los cromosomas que faltan alteran gravemente el equilibrio cromosómico, que ha sido cuidadosamente establecido por la evolución y que es necesario para el equilibrio celular, y la segunda razón, la ausencia de un cromosoma trae como resultado que cualquier alelo recesivo letal  situado en el cromosoma sin pareja se exprese directamente.

En humanos la monosomia para el cromosoma sexual  x (44 autosomas y 1 X) produce un fenotipo conocido como síndrome de Turner. Los afectados presentan unas características distinguibles: son hembras estériles, de estatura baja, repliegue membranoso en el cuello, inteligencia un poco más baja de lo normal, uñas de la mano pequeña, senos poco desarrollados y ausencia de menstruación. Los Monosomicos para cualquier otro cromosoma mueren en el útero.

 Trisomicos (2n + 1)

Ocurre cuando se tiene 1 cromosoma extra. La trisomia también produce un desequilibrio cromosómico y puede dar lugar a una anormalidad o a la muerte. En plantas de Datura (toloache) existen viables y fértiles.

En humanos, se conocen varios ejemplos de Trisomicos viables. La combinación XXY (1 de 1000 nacimientos de varones) produce el síndrome de Klinefelter: varones altos de aspecto desgarbado, con cierto retraso mental y estériles, además poseen barba poco desarrollada, desarrollo mamario y físico ligeramente feminizado.

Otra combinación XYY (1/1000) síndrome del superhombre, produce varones generalmente fértiles y con predisposición a comportamientos violentos.

El síndrome mas común de trisomia viable en el hombre es el síndrome de Down (1,5/1000 nacimientos), es una trisomia en el cromosoma 21 debida a la no disyunción de un cromosoma de un progenitor cromosómicamente normal. El síndrome de Down o mongolismo incluye retraso mental (C.I entre 20 y 50) cara ancha y achatada, ojos con pliegue epicantico, estatura pequeña, manos cortas, lengua grande y arrugada. Las mujeres afectadas pueden ser fértiles hijos normales o Trisomicos, pero los varones nunca se han reproducid. La esperanza media es de 17 años y sólo el 8% pasa los 40 años.

En humanos solo se conocen otros dos tipos Trisomicos en autosomas que sobreviven hasta el nacimiento (en el cromosoma 13 “síndrome de Patau” y en el cromosoma 18 “síndrome de Edwards”) ambas trisomia producen graves anormalidades físicas y mentales. El fenotipo generalizado de la trisomia en el 13 incluye labio leporino, cabeza pequeña y deforme, pies arqueados y una esperanza de vida de 130 días. El fenotipo de los Trisomicos en el 18 incluye posición baja de las orejas, mandíbula pequeña, pelvis estrecha y pies arqueados, mueren en las primeras semanas después del nacimiento.

En los siguientes esquemas, tenemos las trisomías más frecuentes tanto en los autosomas, como en los cromosomas sexuales.

 

ALTERACIONES EN LOS AUTOSOMAS

 

ALTERACIONES EN LOS CROMOSOMAS SEXUALES