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5.1.4 QUÍMICOS.

Los mutágenos químicos entran en cuatro grupos:

1.- Análogo de bases. Son estructuras similares a las bases nitrogenadas, pero contienen modificaciones que aumentan la posibilidad de apareamientos erróneos y tautomerizacion. P.e. 5-Bromuroacilo (5Btu), se incorpora en lugar de Timina, pero tiende a cambiar de forma y aparearse con guanina.

La 2-aminopurina (2AP) se comporta como Adenina, pero con frecuencia se tautomeriza y se aparea con la Citosina.

2.- Agentes desaminantes o alquilantes: estos químicos modifican los grupos laterales de bases. Esta modificación no es en si una mutación pero induce errores en la replicación. p.e. metil sulfonato, etilmetano sulfonato, dimetilsulfonato, dimetilsulfato, dietilo sulfato, N-metil-N-nitro-N-nitrosoguanidina, mostaza de nitrogeno, oxido de etileno.

3.- Desaminación: tres de las bases del DNA tienen grupos aminos y estos pueden eliminarse por reacción con agentes como el acido nitroso. Los productos de la reacción y sus propiedades de apareamiento son:

Adenina ----Hipoxantina, que se aparea con Citosina

Guanina ----xantina, que se aparea con Citosina

Citosina------Uracilo, que se aparea con Adenina

Alquilacion: diversas posiciones de la pirimidina son susceptibles a la alquilacion, que producen tanto transversiones como transiciones.

4.- Mutágenos que provocan desplazamiento del marco de lectura:

Se trata de productos químicos, en especial derivados de acridina, que inducen la inserción o deleccion de una base, más que una transición o transversión.

MECANISMOS DE MUTAGÉNESIS

Los principales mecanismos por los que se producen las mutaciones son los siguientes:

Remplazar una base en el ADN: Los análogos de bases son compuestos químicos que pueden remplazar a una base determinada. Por ejemplo, el 5-Bromouracilo (5BU) es análogo de la Timina (T) y puede remplazarla. El 5BU en su forma cetónica empareja con la Adenina (A) mientras que en su forma enólica (5BU*) empareja con la Guanina (G). El 5BU es más inestable y produce transiciones. La 2-Aminopurina (2AP) es análogo de la Adenina (A) y puede remplazarla. La 2AP aparea con la Timina (T) pero en su forma imíno (2AP*) empareja con la Citosina (C). Esta alteración produce transiciones.

Mutágenos que alteran las bases produciendo emparejamientos erróneos específicos: existen varios tipos de agentes mutagénicos que alteran las bases nitrogenadas produciendo emparejamientos erróneos.

Agentes alquilantes: como el EMS que añade radicales etilo y produce transiciones GC→AT. La NG añade radicales metilo y produce también transiciones GC→AT.

Hidroxilamina (HA): produce específicamente transiciones GC→AT

Iones bisulfito y ácido nitroso: producen desaminación. El ácido nitroso transforma la Citosina (C) en Uracilo (U), el Uracilo (U) empareja con la Adenina (A) produciendo transiciones. La desaminación de las Adenina (A) la convierte en hipoxantina (H) que empareja con la Citosina (C) produciendo transiciones.

Agentes de tipo intercalante como la Proflavina, Naranja de acridina y Compuestos ICR: son compuestos con estructuras planas que se meten o intercalan entre las bases nitrogenadas del ADN produciendo adiciones o deleciones de un solo par de nucleótidos.

Mutágenos que producen pérdida del emparejamiento específico: estos mutágenos dañan muchas bases nitrogenadas y producen como consecuencia un bloqueo de la replicación del ADN. La mayoría de los compuestos cancerígenos producen este tipo de alteraciones. Debido a la gran cantidad de alteraciones que producen en el ADN como primera medida se produce un bloqueo de la replicación y se ponen en marcha un sistema de emergencia denominado abreviadamente SOS para reparar los daños y permitir que la célula se replique y pueda seguir viviendo. El sistema SOS consta de al menos tres genes denominados recA, umuC y umuD. Este sistema produce un relajamiento de la especificidad de apareamiento de la ADN polimerasa III de E. coli. Algunos ejemplos de esta situación son:

Luz ultravioleta (UV): produce dímeros de pirimidinas. Cuando hay dos pirimidinas sucesivas en la misma hélice la luz UV hace que se produzcan puente de hidrógeno entre ambas. Los más frecuentes son los dímeros de Timinas.

Aflatoxina B₁: se une a la Guanina (G) modificándola de manera que la Guanina modificada se separa del azúcar al que estaba unida produciendo una sede apurínica. El sistema SOS pone habitualmente en la sede apurínica una Adenina (A) dando lugar a transversiones. Es un potente carcinógeno.

Benzopireno: es un producto resultante de los motores de combustión y es un potente carcinógeno.